O conclave de março de 1513 elegeu rapidamente o jovem Cardeal Giovanni de Médici, segundo filho de Lourenço o Magnífico, nascido em Florença no dia 11 de dezembro de 1475.
O conteúdo e a substância do pontificado de Leão X, verdadeiro príncipe renascentista, consistia na sua natureza política: tratava-se de manter a Itália e Roma livres da dominação estrangeira e de estender o poder da família Médici além de Florença.
Um dos fatos principais do pontificado foi certamente a abolição da Pragmática Sanção de Bourges: emanada aos 7 de julho de 1438 pelo rei da França Carlos VII, estabelecia uma convocação periódica dos concílios (a cada 10 anos), vinculativos também para o Papa: ela reduzia ao mínimo o direito de apelação a Roma, praticamente sancionando a autonomia da Igreja nacional francesa frente a Roma. O papado conseguiu obter a abolição da mesma em 1516, em decorrência do tratado firmado por Leão X e Francisco I.
Em 1517 Leão X, tendo chegado ao seu conhecimento que alguns cardeais descontentes de seu governo tramavam para envenená-lo, mandou executar o chefe deles (Alfonso Petrucci) e lançou na cadeia os outros conspiradores; reintegrou em seguida o Sagrado Colégio com a nomeação de 31 novos cardeais.
Em seu juramento da eleição Leão havia prometido levar adiante o V Concílio do Latrão (1512-1517): uma promessa que deu esperança àqueles que almejavam a realização de reformas na Igreja. Sob Leão X os dois monges camáldulos Paulo Giustiniani e Vicente Quirini apresentaram o programa de reforma mais radical e completo que já tivesse sido concebido até então; em particular, a oitava sessão do Concílio ratificou uma definição dogmática da individualidade pessoal da alma humana. O mesmo Concílio teria depois ratificado também a abolição da Pragmática Sanção. Aos 16 de março de 1517, Leão X encerrou o concílio após ter proclamado uma cruzada contra os Turcos.
Para concluir, o fato historicamente mais importante deste pontificado: “Quando no começo de 1518 chegou a Roma um compêndio das teses do monge agostiniano Martinho Lutero, Leão mandou ao superior geral da ordem agostiniana que o fizesse calar», escreve o historiador John Kelly. “Publicou a bula Exsurge Domine (15 de junho de 1520) que condenava 41 proposições do monge alemão. Aos 3 de janeiro de 1521, tendo Lutero publicamente queimado a bula, foi excomungado com a Decet Romanum pontificem”. A separação era praticamente já consumada.
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